Radnja igre se odvija u prvih šest meseci 2013. godine, dakle punih petnaest godina nakon uništavanja Raccoon Citya. Priče naših junaka vode nas delom sveta: Leon i Helena pokušavaju preživeti u gradiću Tall Oaks i raznim okolnim jezivim mestima; Sherry Birkin je poslata u misiju kako bi osigurala dovođenje Jakea Mullera, tzv. Weskera mlađeg u labose DSO-a. Naime, Jakeova krv sadrži anti-tela koja bi mogla pomoći u borbi protiv C-virusa. Chris Redfield gubitak vojnika suboraca koji su pali pod njegovim vodstvom oplakuje uz pomoć alkohola, ali pronalazi ga Piers Nevans i nagovara ga da se vrati u B.S.A.A. kako bi mu pomogao zaustaviti bio-terorizam.