Glavni lik je ovaj put bivši član elitne jedinice STARS Kris Redfild (Chris Redfield). Nakon što je raskrinkao Umbrella Corporation na kraju Code Veronica-e, putuje u Afriku na tragu infekcije koja zaražene pretvara u izbezumljene ubice. Međutim, izvor infekcije nije Umbrella, već farmaceutska kompanija Tricell, kojoj je ovo debitantska uloga. Tricell i Umbrella nisu povezane kompanije, ali T-virus potiče iz Afrike, što je bio glavni razlog za izbor lokacije. Haosom zahvaćena naselja u kojima vlada tropska vrelina i čije su ulice odnedavno prepune zombija kriju tajnu kako je spomenuti virus nastao, a promena sredine će se najviše ogledati kroz izgled igre.